Se trata de una enfermedad que avanza muy lentamente, lo que dificulta determinar el momento y lugar donde se contrajo. Las primeras lesiones no se manifiestan hasta transcurridos entre tres y diez años desde el momento del contagio. Los síntomas iniciales consisten en una pérdida evolutiva de la sensibilidad y dolor espontáneo en el recorrido del nervio, así como la aparición de manchas o nódulos localizados de color pálido o rojizo y sequedad en diversas zonas de la piel.

Según avanza la enfermedad, los síntomas se agravan notablemente. Como consecuencia de las lesiones en el sistema nervioso, los músculos sufren parálisis y pérdida de sensibilidad. Las glándulas que lubrican la piel no funcionan con normalidad, lo que puede ocasionar infecciones secundarias, la sustitución de tejidos sanos por tejidos muertos y la destrucción del hueso.

En una fase posterior se producen entumecimientos en las extremidades, debilidad muscular, aparecen nódulos o tumores por todo el cuerpo, la piel se arruga, se hincha y muestra una total insensibilidad al dolor y a cambios de temperatura. Esto ocasiona que el enfermo sufra heridas o quemaduras sin percatarse de ello, lo que puede derivar en graves infecciones cuya única solución es la amputación. Otros síntomas, ya más tardíos son el abultamiento de la frente y la distorsión facial, a la que se ha denominado cara leonina.

La lepra, en sí misma, no produce la muerte a quien la padece. Sin embargo, provoca una reducción drástica de las defensas inmunitarias de los afectados, que unido a las difíciles condiciones socio-económicas que suelen padecer, facilita que contraigan otras enfermedades que puedan ocasionarles su fallecimiento.